Creutzfeldt-Jakob: o que acontece no cérebro quando uma proteína perde sua forma e por que a doença ainda desafia a ciência

Lito Sousa, piloto e produtor de conteúdo. Imagem: reprodução/Instagram

Foi essa proximidade com o público que transformou um diagnóstico raro em notícia nacional. Em 21 de agosto, sua esposa, Mila Seidl, anunciou publicamente a doença. Dois dias depois, o próprio Lito gravou um vídeo pedindo ajuda para tentar acesso a estudos experimentais contra doenças priônicas. O vídeo somou dezenas de milhões de visualizações. Em 26 de agosto, Mila publicou um registro que ele próprio fez no dia da confirmação diagnóstica: ele quis deixar a mensagem gravada enquanto ainda preservava a cognição.

Uma doença que poucos conheciam entrou, de uma vez, no cotidiano de milhões de pessoas.

O que é, afinal, a doença de Creutzfeldt-Jakob?

Para entender a DCJ, é preciso voltar um passo  e falar de proteínas.

Quando ouvimos a palavra proteína, pensamos em carne, ovo, suplemento. Mas biologicamente, proteínas são as principais ferramentas de trabalho da célula. São cadeias de aminoácidos que se dobram em estruturas tridimensionais complexas,  e é essa forma, não apenas a composição química, que define a função. É a forma que permite que uma enzima reconheça seu alvo, que um receptor capture seu ligante, que uma proteína cumpra seu papel na célula.

Quando essa forma sai do padrão, a proteína pode perder sua função. Em alguns casos, pior: pode ganhar uma função nova e destrutiva. É exatamente aí que a história dos príons começa.

Estrutura do príon. Imagem gerada por ferramenta de inteligência artificial.

O que é um príon

A palavra vem de "proteinaceous infectious particle"  - partícula infecciosa proteica. O conceito foi proposto pelo neurologista Stanley Prusiner, que demonstrou algo até então impensável: certas doenças podem ser causadas por um agente infeccioso feito só de proteína, sem DNA ou RNA envolvido. A descoberta valeu a ele o Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1997.

O mais curioso é que a proteína priônica não é um invasor. Todo mundo a produz normalmente , é a PrPᶜ, codificada pelo gene PRNP, presente sobretudo no sistema nervoso. Sua função exata ainda não é totalmente conhecida, mas parece envolver manutenção da mielina, sinalização e comunicação neuronal. PrPᶜ, por si só, não é doença: é parte do funcionamento normal do cérebro.

O problema começa quando essa proteína sofre uma mudança de forma  e passa a induzir outras moléculas de PrP, saudáveis, a assumirem a mesma conformação anormal. É como se uma peça perfeita começasse a funcionar como molde para deformar as peças ao redor.

A proteína que ensina outra proteína a se deformar

Esse processo tem nome: conversão conformacional. A PrPᶜ normal é rica em hélices alfa; na forma patológica, chamada PrPˢᶜ, essa estrutura muda para um formato rico em folhas beta. A diferença parece sutil, mas em biologia molecular uma mudança de forma pode significar uma transformação radical: a proteína alterada passa a se agregar com mais facilidade e resiste à degradação pelas enzimas que normalmente fariam sua limpeza.

Não há replicação no sentido clássico,  nenhum DNA ou RNA comandando a produção de cópias. O que existe é propagação estrutural: a proteína anormal encontra uma proteína normal, "convence" essa vizinha a mudar de forma, e a nova proteína alterada segue fazendo o mesmo com a próxima.

É o efeito dominó clássico. Uma peça derruba a outra, que derruba a próxima. O problema nunca está isolado na primeira peça,  está na capacidade da cadeia de se autoamplificar.

O que esse processo faz com o cérebro

O cérebro depende de uma arquitetura extremamente organizada: sinapses, transporte intracelular, equilíbrio proteico preciso. Quando a proteína anormal começa a se acumular, essa engrenagem falha em cascata : dobramento proteico comprometido, disfunção sináptica, ativação de células da glia, morte neuronal progressiva.

Na neuropatologia clássica, o tecido cerebral acaba apresentando perda neuronal, gliose e vacuolização  (pequenos vacúolos que dão ao tecido, ao microscópio, um aspecto de esponja). Daí o nome técnico: encefalopatia espongiforme. Não são "buracos" simples se formando no cérebro; é o retrato final de um processo degenerativo complexo, com neurônios perdidos e células gliais reagindo à lesão.

Por que a doença evolui tão rápido
Aqui está uma das características mais assustadoras da DCJ. Alzheimer e Parkinson costumam se desenrolar ao longo de anos. A DCJ, não: segundo o CDC, a mediana de sobrevida após o início dos sintomas é de quatro a cinco meses, e a maioria dos pacientes morre dentro de um ano.

Isso acontece porque o processo se autoamplifica: quanto mais proteína patológica se forma, maior a capacidade de converter novas moléculas — enquanto o cérebro, que tem capacidade de regeneração neuronal praticamente nula, vai perdendo neurônios funcionais.

Os sintomas mais comuns incluem:

• perda progressiva de memória e alterações cognitivas;

• mudanças de comportamento;

• dificuldades de coordenação e de marcha;

• alterações visuais;

• movimentos involuntários, especialmente mioclonias;

• rigidez ou outros distúrbios motores;

• dificuldade para falar e para engolir;

• progressão para demência e perda de autonomia.

No caso de Lito, os relatos públicos da família apontaram perda progressiva de movimentos e dificuldade para andar, com a cognição preservada por boa parte da evolução — o que explica por que ele fez questão de gravar sua mensagem logo no dia do diagnóstico.

A doença é genética?

Aqui mora uma das maiores confusões sobre a DCJ. A resposta correta tem duas partes: a maioria dos casos não é genética, mas existem formas genéticas da doença,  e isso não é a mesma coisa que dizer "Creutzfeldt-Jakob é hereditária".

A forma esporádica responde por cerca de 85% dos casos, sem causa identificável nem padrão familiar. As formas familiares, ligadas a mutações no gene PRNP, respondem por 5% a 15%. Uma fração inferior a 1% é iatrogênica, associada a procedimentos médicos específicos.

Sobre o caso de Lito, não há, até o momento, informação pública suficiente para classificar qual subtipo ele apresenta , e não seria correto especular isso a partir do que foi divulgado.

É a "doença da vaca louca"? É contagiosa?

Não e não! Mas os dois mitos merecem explicação.

A "doença da vaca louca" é a encefalopatia espongiforme bovina, que acomete bovinos. Existe, sim, uma variante humana ligada à exposição alimentar a essa doença (vDCJ), mas ela é diferente da forma clássica de DCJ, que ocorre predominantemente de forma esporádica e não tem relação com consumo de carne.

Quanto ao contágio: a DCJ não se transmite por abraço, beijo, convívio familiar, tosse ou espirro. As formas iatrogênicas mostram que príons podem, sim, ser transmitidos em circunstâncias médicas muito específicas . Por isso existem protocolos rigorosos de biossegurança para determinados tecidos e instrumentos. Isso não significa isolamento social do paciente; significa manejo técnico adequado no ambiente hospitalar.

Como se chega ao diagnóstico

Não existe um exame de sangue simples que resolva a questão sozinho. O diagnóstico combina história clínica e alguns recursos-chave:

• Ressonância magnética, que pode mostrar alterações características em regiões corticais e nos núcleos da base;

• Eletroencefalograma, com padrões compatíveis, embora não específicos em todos os casos;

• Líquor, onde biomarcadores como a proteína 14–3–3 podem ser pesquisados;

• RT-QuIC (real-time quaking-induced conversion), um dos avanços mais elegantes da área: o teste usa a própria lógica da doença, oferecendo uma proteína substrato ao laboratório para ver se a amostra do paciente contém uma “semente” capaz de iniciar a conversão patológica.

Por que ainda não existe cura

A resposta está no próprio mecanismo da doença. Contra uma bactéria, existe antibiótico. Contra um vírus, existem antivirais. Mas o príon é uma proteína do próprio corpo que mudou de forma. Não há genoma estranho para atacar, nem organismo invasor para eliminar. E o processo continua enquanto houver proteína normal disponível para ser convertida.

Some-se a isso outro obstáculo: quando a doença é diagnosticada clinicamente, parte relevante do dano neurológico já ocorreu. Isso levou a ciência a uma mudança de estratégia nos últimos anos: em vez de tentar destruir a proteína já convertida, reduzir a quantidade de proteína normal disponível para conversão.

As apostas mais recentes: ION717 e PRiSM

É aqui que entram os dois nomes que ganharam força no caso de Lito.

O ION717, da Ionis Pharmaceuticals, é um oligonucleotídeo antissenso (ASO) desenhado para se ligar ao RNA mensageiro do gene PRNP e favorecer sua degradação :  menos RNA, menos proteína PrP produzida, menos substrato para o príon converter. Está sendo testado no estudo PrProfile (NCT06153966), administrado por via intratecal para driblar a barreira hematoencefálica. É um estudo de fase inicial em humanos, ainda avaliando segurança e dose - não uma terapia aprovada.

O PRiSM, conduzido pelo Broad Institute (MIT e Harvard) em parceria com a UMass Chan Medical School e apoio do NINDS, usa uma tecnologia diferente , um siRNA , mas persegue o mesmo alvo: reduzir a produção de PrP. É a primeira avaliação em humanos dessa abordagem específica para doenças priônicas, também em fase 1, com cerca de 30 participantes previstos.

Vale reforçar: nenhum dos dois é cura. Ambos ainda precisam responder perguntas básicas : se são seguros, em que dose, e sobretudo se a redução molecular de PrP realmente se traduz em benefício clínico, como mais tempo de vida ou preservação de função neurológica.

No caso de Lito, a família relatou não ter conseguido acesso ao estudo da Ionis por falta de vagas e ausência de programa de uso compassivo naquele momento . A própria empresa confirmou que o estudo está em estágio inicial, sem eficácia comprovada. É um retrato cru de um dilema real da medicina experimental: até onde vale a pena tentar um tratamento que ainda não provou que funciona, diante de uma doença sem alternativa?

O desafio de chegar cedo

Se a doença depende de uma reação em cadeia, pode existir uma janela terapêutica:  quanto antes o processo for interrompido, mais tecido nervoso pode ser preservado. É como um incêndio: apagar cinco árvores em chamas é bem diferente de conter um fogo que já consumiu centenas de hectares. E no cérebro, o agravante é que neurônios perdidos não voltam.

Por isso pesquisadores também têm interesse em pessoas portadoras de mutações genéticas ligadas à DCJ que ainda não desenvolveram sintomas, o que abre outra fronteira, cheia de dilemas éticos: como e quando tratar alguém que ainda está saudável?

O que pode ser feito, hoje, por quem enfrenta a doença

Não existir cura não significa não existir cuidado. E é aqui que a assistência de enfermagem tem papel central: acompanhar mobilidade, alimentação, comunicação, integridade da pele, segurança e conforto, junto ao manejo de dor, prevenção de broncoaspiração e quedas, suporte nutricional e cuidados de fim de vida,  sempre com atenção à família, que também adoece junto com o diagnóstico.

Uma doença rara que expõe um desafio maior

A DCJ ocorre em cerca de 1 a 2 pessoas por milhão de habitantes ao ano. No Brasil, é doença de notificação compulsória desde 2005. Entre 2005 e 2021, foram 1.576 notificações de casos suspeitos, com maior concentração nas regiões Sul, Sudeste e Nordeste.

São números pequenos, mas doenças raras carregam um problema particular: poucos pacientes tornam os grandes estudos clínicos mais difíceis de montar, e a evolução rápida da doença dificulta ainda mais o recrutamento a tempo.

A comoção em torno do caso de Lito Sousa ultrapassou sua história pessoal. Ela trouxe ao debate público uma doença até então desconhecida da maioria, e junto dela, questões sobre pesquisa clínica, acesso a medicamentos experimentais e os limites atuais da medicina diante de uma enfermidade sem cura.

A ciência ainda não sabe por que, em determinado momento da vida, uma proteína normal começa a se converter espontaneamente em algumas pessoas e não em outras. Não sabe por que isso acontece em certa idade, ou por que diferentes variantes de príons produzem quadros clínicos distintos. Essas perguntas seguem abertas.

O que existe, hoje, que não existia há poucos anos, é uma hipótese terapêutica molecularmente direcionada, biomarcadores capazes de medir a proteína priônica e, agora, dois ensaios clínicos testando diretamente em seres humanos a ideia de reduzir essa proteína antes que ela continue se propagando.

Para pacientes e famílias, isso não é promessa de cura. É algo mais modesto, e ainda assim importante: uma possibilidade que está começando a ser testada , o primeiro passo de uma jornada que, no caso das doenças priônicas, segue apenas no início.

Vídeo resumo

*Esse texto foi gerado com auxílio de ferramentas de inteligência artificial e contou com revisão humana.